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          淺談:創新藥物IND申請之藥學研究

          來源:蘇州萊奧生物   發布時間: 2019-07-04   瀏覽次數:3949 次   

              創新藥物的開發是一個極具探索性的研究過程,其通常由未知開始,基于未被滿足的臨床需求,去開展藥物篩選與發現的工作。不同于仿制藥,創新藥物的研究,是隨著不同階段而逐步深入展開的,每階段研究的深度通常會對應著相應的審評嚴寬程度,從而避免不必要的過度開發,以節約各方面的資源。在我國,創新藥物的開發,雖起步較晚且尚不成熟,但整體趨勢正在追趕歐美日,每個環節細節也都在完善當中,如下面要聊的IND申請中的“藥學研究”,就是其中之一。

          淺談:創新藥物IND申請之藥學研究

          1. FDA關于IND階段藥物的審評指南

              早在1995年,美國食品藥品監督管理局的CDER和CBER便發布了關于IND階段的藥物指南“Content and Format of Investigational New Drug Applications (INDs) for Phase 1 Studies of Drugs, Including Well-Characterized, Therapeutic, Biotechnology-derived Product”,該指南闡明了21 CFR中312.22和312.23關于最初進入美國臨床研究試驗藥物的數據要求,允許IND階段提交的各種研究的數據及深度,具有極大的靈活性。

              2003年,FDA又發布了指南“INDs for Phase 2 and Phase 3 Studies”,該指南進一步提供申請人(IND階段)關于II期/III期臨床化學、生產、CMC信息等內容的相關建議和要求。

          2008年,FDA發布指南“CGMP for Phase 1 Investigational Drugs”,該指南詳細闡述了Ⅰ期臨床試驗樣品生產落實cGMP的問題,建議采用藥物質量控制(QC)原則作為cGMP的一部分,從而保證Ⅰ期臨床試驗樣品的質量和安全性。

              2013年,FDA再次發布指南“Investigational New Drug Applications (INDs) - Determining Whether Human Research Studies Can Be Conducted Without an IND”,該指南旨在幫助臨床申請人確定新藥IND申請下,涉及相關的研究是否必須被研究,如21 CFR 312部分;并詳細說明了何時需要IND申請,何種情況不需要IND申請,確定了一定的適用范圍。


          2. IND藥學部分-分塊細述

              根據美國FDA發布的相關指南的詳細內容,在不同臨床申報階段,其對創新藥物-藥學部分的原料藥、穩定性、質量、制劑等內容,具有詳細的分段研究要求,詳情如下:

          ☆原料藥部分

          ☆☆I期臨床

              制備工藝~提供合成工藝研究的簡要總結,說明現有試制規模,合成路線圖中建議明確各步驟的反應條件、所用試劑、溶劑、催化劑等,建議開始關注對關鍵起始原料的質量數據積累;因精制工藝的不同可能影響產品的雜質譜、晶型、粒度等,需注意說明粗品的純化/精制方法。

              特性鑒定~此階段提供支持化學結構的初步研究數據即可;說明可能影響安全性的理化性質,如溶解性(不同pH溶液中)、粒度、晶型等。建議在早期臨床階段即確定藥用晶型,但粒度還需要結合臨床研究的推進不斷積累數據。

          ☆☆II/III期臨床

              制備工藝~提交制備工藝的變化及相關研究資料,評估變更對產品的質量和安全性的影響;對于保證產品安全性的生產步驟(如發酵產物的純化步驟)的過程控制應有清晰描述;提供起始原料的質量控制信息(來源、分析方法、檢測結果),對于結構復雜的關鍵起始原料應提供詳細生產工藝信息;提供關鍵步驟、中間體的控制信息。

              特性鑒定~提供合理支持藥物化學結構的證明,單晶X衍射、構象分析等可在III期提供;結合臨床試驗制劑的劑型特點和藥物特性,提供進一步完善的原料藥理化性質信息,包括溶解性、晶型、粒度、滲透性、旋光性、引濕性、分配系數、電離常數等,對于口服固體制劑,建議盡早研究其原料藥的滲透性,了解其BCS分類,對制劑處方工藝開發以及體外釋放方法的建立很有幫助。

          ☆穩定性研究

          ☆☆I期臨床

              提供已有的穩定性試驗結果、后續的穩定性研究計劃;對于復溶、稀釋或混合后多次應用的制劑,應開展使用中的穩定性研究;建議開展影響因素等試驗,以了解藥物的內在穩定性情況、潛在的降解途徑,幫助穩定性試驗條件的選擇、分析方法的考察。已有的穩定性研究結果應支持擬進行的臨床研究,保證擬定臨床試驗期間藥品質量的穩定。

          ☆☆II/III期臨床

              總結已獲得代表性批次的穩定性試驗數據;描述原料藥化學和物理敏感性,如光敏感性、吸濕性等,潛在的降解途徑。I、II期臨床試驗通常周期較長,而擬用于臨床試驗樣品的穩定性考察時間很有限,建議可提交相關的支持性研究數據,例如臨床前或早期臨床試驗的處方、工藝相似批次以及批量較小批次等的穩定性研究結果。進入III期臨床后通常應按照指導原則要求開展穩定性試驗,以方便NDA的申報。

          ☆質量部分

          ☆☆I期臨床

              列出質量標準的項目、方法和可接受限度。建議對涉及安全性的有關物質、遺傳毒性雜質等檢測方法的適用性進行初步驗證,初步界定雜質譜;擬定限度應基于已有批分析數據的積累,臨床樣品的雜質水平不得超出動物安全性試驗數據所支持的相應雜質的水平;提供已有批次(如安全性評價、穩定性試驗等)和擬進行臨床試驗批次(如有)的批分析數據。

          ☆☆II/III期臨床

              提供分析方法部分驗證結果摘要(可列表,如專屬性、精密度、準確度、線性、定量限/檢測限等);繼續進行雜質譜的鑒定;對原料藥合成工藝變更產生的新雜質和制劑中新發現的降解產物進行定性和定量研究,建議申報I、II期臨床時確定原料藥主要雜質以及制劑的主要降解產物;重新評估先前I期或II期的質量標準和可接受限度,根據當前的研究階段進一步評估和調整。對于難溶性口服固體制劑,建議積累制劑所用原料藥的粒度分布數據,建立藥物開發早期、后期獲得數據與體內療效的相關性;建立溶出度/釋放度方法,結合藥物特性選擇介質和試驗方法,建議對臨床前試驗樣品、各期臨床試驗樣品、穩定性試驗樣品的溶出/釋放行為進行考察,建立藥物開發早期、后期獲得數據與體內療效的相關性。提交各項臨床試驗樣品的批分析數據。

          ☆制劑部分

          ☆☆I期臨床

              通常采用的劑型比較簡單,例如口服制劑采用粉末裝膠囊,或者制備成混懸液、溶液等,以方便劑量探索,此階段的劑型和處方工藝還存在很大的不確定性,不是藥學評價的重點,重點是保證臨床試驗樣品的穩定、安全。但對于無菌制劑,出于安全性的考慮,應提供詳細的滅菌/除菌工藝條件,制備工藝應能保證產品的無菌。應注意說明臨床試驗擬用制劑和毒理學試驗所用制劑在生產、特性方面的差異,討論這些差異對安全性可能的影響程度,總之,要保證用于臨床前動物試驗、臨床試驗等所用藥物的質量具有可比性。此外要說明原料和制劑的制備過程是否顯示出任何潛在的人體風險信號,如有,應對這些潛在的危險信號進行分析,闡述監測計劃。

          ☆☆II/III期臨床

              提交I期或II期臨床期間劑型、處方、工藝的變化及相關研究資料,溶出行為等質量特性可能具有潛在臨床相關性,請關注變更對這些質量特性的影響,評價早期臨床試驗制劑與后續擬使用制劑的相關性。對于I、II期申報,如已明確關鍵生產步驟,應記錄關鍵步驟的控制和中間體的控制信息。III期臨床試驗是確認藥品安全性有效性最重要的試驗部分,I、II期臨床試驗所用的樣品是關聯藥品的安全有效性與產品質量屬性的關鍵批次,對于將來新藥上市申請(NDA)申報時制定全面的質量控制體系非常重要,建議高度關注I、II期臨床試驗樣品的CMC相關信息。通常是根據擬定商業化生產來對 I、II期臨床樣品的生產和其他藥學研究工作進行合理安排,盡量避免NDA之前再發生影響產品質量的重大變更,加強對工藝控制信息、關鍵質量信息的收集。(犬藥代動力學


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